明白性别差异

在整个动物王国中，大多数生物的雄性和雌性是性二态的。这意味着它们因其生理性别而在生理和行为特征上存在差异。这些差异是由雌激素和睾酮等性激素的影响造成的。这些激素通过神经元上的受体影响大脑，而神经元是大脑中携带信息的细胞。可以将受体视为神经元用于接收附近信息的天线。这些受体 - 雌激素受体α（ER⍺）和睾酮的雄激素受体 - 可以对神经元和大脑产生很多独特的影响。

受体可以改变神经元对特定信息信号的响应方式。这些受体在雄性和雌性之间以不同数量出现。了解这些受体如何影响神经元可以帮助我们揭示雄性和雌性之间神经元的差异。由于神经元及其功能对于大脑非常重要，这类研究可以为我们提供线索，让我们知道如何治疗以不同速率影响雄性和雌性的某些大脑疾病。例如，自闭症谱系障碍和帕金森氏症主要影响男性，而多发性硬化症和阿尔茨海默症主要影响女性。

世界各地的神经科学家一直在寻找在雄性和雌性小鼠之间具有不同水平的雌激素和睾酮受体的神经元人群。首先，他们致力于确定在雄性和雌性之间表现不同的行为所涉及的不同大脑区域，如交配行为和攻击行为。他们确定了脑区域，如基底纹状体终床核（BNST）、中央杏仁核（MeA）、视前下丘脑（POA）和腹内侧下丘脑腹外侧（VMHvl），发现它们在交配和攻击行为中起着重要作用。这些脑区域属于边缘系统，影响饥饿、口渴、睡眠和兴奋等重要的内部状态。这使我们相信，研究这些脑区域中受体（如ER⍺）的水平，可以告诉我们雌激素等激素（通过ER⍺）如何影响雄性和雌性之间不同的行为。

我们首先想知道由含有雌激素受体（如ER⍺）的神经元组成的基因有哪些。为此，我们观察了RNA。RNA是一种特殊的分子，它使我们的基因转化为对身体功能至关重要的蛋白质。RNA还使科学家能够确定特定位置存在哪些基因和蛋白质。RNA测序是一种特殊技术，可用于分析具有科学家想了解的蛋白质的神经元RNA。我们用RNA测序来观察含有雌激素受体α（ER⍺）的神经元，看看这些神经元在雄性和雌性小鼠之间有何不同。

在比较生物雄性和雌性时，考虑到波动的性激素水平是很重要的，因为这些激素可能会影响行为和大脑中基因和蛋白质的水平。与人类的月经周期一样，雌性小鼠有着雌激素和孕激素激素的周期性波动。在某些时间，雌激素和孕激素会上升，而在另一些时间，这两种激素会降低。为了控制雌性小鼠的激素状态，我们切除了它们的卵巢，并以特定的方式提供雌激素和孕激素，以模拟它们的周期。另一方面，雄性小鼠没有需要控制的波动激素。然后，我们对正在发情期和黄体期的雌性小鼠，以及雄性小鼠进行了RNA测序，以了解在边缘脑区的雌激素受体神经元有哪些基因。

在每个脑区，我们发现发情期雌性和雄性之间，或黄体期雌性和雄性之间，有29至649个基因在不同水平上存在。这种基因数量的广泛范围是由于边缘脑区的一些区域在性别之间的差异比其他区域更大。我们发现一些与自闭症谱系障碍有关的基因在雄性中的水平较高。由于自闭症谱系障碍对男性和女性的影响不同 - 男性和女性拥有自闭症谱系障碍的人数比例为4比1 - 了解这些男性特有基因如何影响行为可能会在自闭症研究中带来新的见解。

接下来，我们查看了边缘脑区的基因是否在发情期雌性和黄体期雌性之间存在基因水平上的差异。我们发现在发情期雌性和黄体期雌性之间有92至301个基因存在于不同水平上。我们发现一些基因存在于发情期雌性的大脑中，而不存在于黄体期雌性的大脑中，反之亦然。由于雌激素和孕激素在发情期和黄体期之间的水平是不同的，这一发现可能使我们能够观察到随着雌激素和孕激素的存在或缺失而改变的基因。这可能与我们理解绝经过程中大脑的变化有关，特别是潮热的出现和性欲的改变。进一步对这些基因如何随着雌激素和孕激素的变化而改变进行研究，可以发展出更有针对性的治疗来缓解绝经症状。

接下来，我们计算了在不同脑区存在不同基因的数量。我们特别关注了含有雌激素和睾酮受体的脑区。在一个被称为基底纹状核床核（BNST）的脑区中，我们发现有相当数量的基因在雄性、发情期雌性和黄体期雌性之间存在不同。另一方面，在一个被称为腹内侧下丘脑腹外侧（VMHvl）的脑区中，有更多的基因在发情期雌性和黄体期雌性之间存在不同，而不是在雄性和雌性之间。这表明生物性别或发情周期激素会影响特定的脑区。

我们接下来查看了单个神经元所拥有的基因，以揭示神经元的基因构成与神经元功能之间的关系。我们发现基底纹状核床核（BNST）中的一些神经元含有名为Tac1的男性特有基因。这个基因负责交配和攻击行为。在腹内侧下丘脑腹外侧（VMHv1）中，我们发现一些神经元含有名为Cckar的女性基因。这个基因负责交配行为。

我们研究的脑区也与其他区域相连。有趣的是，在雌性的发情周期中，这些连接会在周期内加强和减弱。交配行为也会在发情周期内发生变化。这些神经元可能与此有关，因为它们具有性激素受体和与交配行为相关的基因。也许这些神经元是发情周期和交配行为之间的联系。虽然我们需要进一步研究来证实这一点，这些发现指向了通过识别与重要行为（如交配）相关的神经元的基因构成可以收集到的信息。

这项研究的目标是定义在雄性和雌性之间大脑神经元的不同分佈与数量。我们还想看看在雌激素存在與否时，雌激素受体神经元是否有不同的基因。在做这个研究时，有几个问题需要考虑。首先，通过切除卵巢来控制发情周期也会去除卵巢在发情周期期间释放的其他激素。这些其他激素可能会影响大脑和行为，因此在没有卵巢的小鼠中观察到的结果可能并不反映自然发情周期的小鼠中发生的情况。其次，ER⍺存在于边缘系统以外的脑区，因此该研究并未研究到所有可能受雌激素影响的神经元。尽管如此，发现大脑中和性别与雌激素相关的差异，对于了解在性别之间存在差异的疾病具有重要意义。

若要进一步研究，我们可以了解在边缘系统中含有ER⍺的神经元在性激素切换或完全缺失时是否改变其基因。例如，当给予生物雌性睾酮或生物雄性雌激素时，大脑中会发生哪些变化？了解这些变化将使医学界能够优化激素替代疗法，以满足跨性别和性别不定者的需求。这项研究对于同性别社群也是有益的，因为动物研究和临床试验过去常常因为需要考虑发情周期的不便而排除了女性。这导致了只适用于男性而不适用于女性的治疗方法。有了对大脑中存在的性别差异以及雌激素对神经元的影响的理解，研究人员现在可以找到方法纳入女性（无论是人类还是动物）进入临床试验，从而增加同时适用于男性和女性的治疗方法。

作者：Adarsh Tantry

学术编辑：神经生物学家

非学术编辑：企业律师

原始标题 

• 标题 : A functional cellular framework for sex and estrous cycle-dependent gene expression and behavior

• 期刊 : Cell

• 出版日期 : 17 February 2022

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